Le guselkumab va-t-il rafler la mise pour traiter la maladie de Crohn ?

Dr Sylvain Beorchia | 04 Septembre 2025

Face aux échecs thérapeutiques dans la maladie de Crohn, le guselkumab apporte une lueur d'espoir. Deux vastes essais cliniques confirment sa supériorité versus placebo et certains bénéfices à long terme face à l’ustékinumab.

Les limites thérapeutiques actuelles des biothérapies - plafond d'efficacité et perte de réponse progressive - illustrent la complexité du traitement de la maladie de Crohn (MC). Face à cette impasse, environ 50 % des patients n'atteignent pas la rémission avec les options disponibles, justifiant l'exploration de nouvelles cibles thérapeutiques comme les anti-IL-23. 

La voie IL-23/Th17 occupe une position centrale dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), notamment la MC. Cette cytokine pro-inflammatoire stimule la différenciation des lymphocytes Th17, orchestrant l'inflammation intestinale chronique. Le guselkumab, anticorps monoclonal ciblant spécifiquement la sous-unité p19 de l'IL-23 (Tremfya), a récemment obtenu son autorisation pour la rectocolite hémorragique et démontré des résultats encourageants dans une étude de phase 2 dédiée à la MC. 

GALAXI-2 et GALAXI-3 sont deux essais pivots de phase 3, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo et comparateur actif (1). Ces études jumelles incluent une comparaison directe avec l'ustékinumab, un antagoniste de l'IL-12 et de l'IL-23 approuvé et couramment utilisé qui cible la sous-unité p-40 de l'IL-23. L'objectif est d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'un protocole associant induction intraveineuse (IV) puis entretien sous-cutané (SC) par guselkumab sur 48 semaines, chez des adultes présentant une MC modérément à sévèrement active. 

Deux essais randomisés, quatre groupes de traitement

Dans ces deux essais les participants ont été répartis aléatoirement dans l'un des quatre groupes suivants : (i) guselkumab IV 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivis de 200 mg de guselkumab SC toutes les 4 semaines de la semaine 12 à la semaine 44 (groupe guselkumab 200 mg) ; (ii) guselkumab IV 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivis de 100 mg de guselkumab SC toutes les 8 semaines de la semaine 16 à la semaine 40 (groupe guselkumab 100 mg) ; (iii) ustekinumab IV 6 mg/kg à la semaine 0, puis 90 mg d'ustekinumab SC toutes les 8 semaines de la semaine 8 à la semaine 40 (groupe ustekinumab) ; ou (iv) placebo IV toutes les 4 semaines aux semaines 0, 4 et 8 (groupe placebo). 

Entre janvier 2020 et octobre 2023, 1 021 participants, issus de 257 sites et 40 pays, ont été inclus dans la population d'analyse principale. GALAXI-2 a recruté 508 (49,8 %) participants (âge médian : 34 ans), dont 45 % étaient des femmes et 53 % avaient des antécédents d'intolérance ou de réponse inadéquate à une biothérapie antérieure. L'étude GALAXI-3 a recruté 513 participants (50,2 %) (âge médian : 34 ans), dont 40 % de femmes et 52 % avec un antécédent d’intolérance ou une réponse inadéquate à un traitement biologique (hors ustekinumab). 

Guselkumab fait mieux que le placebo

A l’issue d’un suivi de 48 semaines, les deux schémas thérapeutiques par guselkumab se sont révélés supérieurs au placebo pour les deux critères d'évaluation composites principaux. Concernant la réponse clinique à la semaine 12 et la rémission clinique à la semaine 48, la différence ajustée était de 43 % (IC à 95 % 32–54) dans le groupe guselkumab 200 mg et de 38 % (27–49) dans le groupe guselkumab 100 mg (p<0,0001) dans GALAXI-2, et de 35 % (24–46) et 34 % (23–45 ; p<0,0001) respectivement dans GALAXI-3. 

Le deuxième critère d'évaluation principal était la réponse clinique à la semaine 12 et la réponse endoscopique à la semaine 48. La différence était de 33 % (IC à 95 % 24–42) dans le groupe guselkumab 200 mg et de 34 % (24–43) dans le groupe guselkumab 100 mg (p<0,0001) dans GALAXI-2 et de 31 % (21–40) et 28 % (19–37 ; p<0,0001) respectivement dans GALAXI-3. Des événements indésirables graves sont survenus chez 21 (7 %) participants du groupe guselkumab 200 mg, 32 (11 %) du groupe guselkumab 100 mg, 35 (12 %) du groupe ustekinumab et 23 (15 %) du groupe placebo. Aucun décès n'a été signalé.

De meilleurs résultats endoscopique à long terme

Les essais GALAXI-2 et GALAXI-3 ont été très bien conçus : l'inclusion d'un comparateur actif sous forme d’ustekinumab, a permis de se calquer sur la vraie vie en identifiant les répondeurs tardifs, contrairement aux essais qui réaffectent aléatoirement les répondeurs au seul traitement d'induction. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes guselkumab combinés et le groupe ustekinumab concernant l'obtention d'une rémission clinique ou la réponse endoscopique à la semaine 12. Cependant, lors du suivi à long terme à la semaine 48, les deux schémas thérapeutiques par guselkumab ont montré une supériorité sur l'ustekinumab en termes de réponse endoscopique, de rémission endoscopique et de rémission profonde (combinaison de rémission clinique et de rémission endoscopique), bien qu'aucune différence n'ait été observée dans les taux de rémission clinique entre le guselkumab et l'ustekinumab chez les patients ayant ou non été exposés à des agents biologiques. 

Cet essai a été publié peu après GRAVITI (2), un autre essai contrôlé randomisé de phase 3 qui a démontré l'efficacité d'un traitement d'induction par 400 mg de guselkumab SC aux semaines 0, 4 et 8, suivi d'un traitement d'entretien SC, par rapport au placebo, pour obtenir une rémission clinique et une réponse endoscopique chez les patients atteints de MC active modérée à sévère. 

Après son agrément très récent par l’Union européenne , comment le guselkumab va-t-il se positionner face aux autres anti-IL-23 (mirikizumab et rizankizumab) eux aussi non inférieurs à l’usketinumab ? Il est actuellement difficile de répondre à cette question car les études ne sont pas superposables et il est peu probable que des études en face à face voient le jour. Un facteur de différenciation potentiel du guselkumab par rapport aux autres anti-IL-23 est sa capacité à bloquer le récepteur CD64+ présent à la surface des cellules myéloïdes, notamment les macrophages et les monocytes. Ces cellules jouent un rôle dans la modulation de la réponse inflammatoire en se liant aux complexes immuns recouverts d'IgG, ce qui entraîne une phagocytose et une production accrue de cytokines. Cependant, la pertinence clinique de ce double mode d'action n'est pas établie, car le guselkumab ne s'est pas révélé nettement supérieur aux autres inhibiteurs de l'IL-23 disponibles dans la MC modérée à sévère malgré ce mode d'action supplémentaire.

De futurs essais comparant ces différents antagonistes et, surtout, comparant ces anti-IL-23 aux antagonistes du TNF, au vedolizumab et aux inhibiteurs de JAK, chez des patients atteints de MC, avec ou sans exposition antérieure à des produits biologiques, sont nécessaires pour mieux connaïtre le positionnement de cette nouvelle classe en 2e ligne thérapeutique. 

En conclusion, l'induction intraveineuse suivie d'un traitement d'entretien sous-cutané par guselkumab s'est avéré sûr et efficace chez les participants atteints d'une maladie de Crohn active modérée à sévère, montrant une supériorité par rapport au placebo et à l'ustekinumab à la semaine 48 sur plusieurs critères d'évaluation. Lorsque les anti-IL-23 seront adoptés et intégrés à la pratique clinique, il sera possible de savoir s'il existe des différences significatives d'efficacité entre ces traitements, ou s'il existe des profils de patients spécifiques pour lesquels cette nouvelle biothérapie pourrait être privilégiée. D’ici là, le choix de l’anti-IL-23 à utiliser chez un patient particulier sera probablement déterminé par des facteurs non médicaux, tels que le coût, l’accès, les intervalles de dosage et l’expérience du médecin.

References

Panaccione R, Feagan BG, Afzali A, et al ; GALAXI 2 & 3 Study Group. Efficacy and safety of intravenous induction and subcutaneous maintenance therapy with guselkumab for patients with Crohn's disease (GALAXI-2 and GALAXI-3): 48-week results from two phase 3, randomised, placebo and active comparator-controlled, double-blind, triple-dummy trials. Lancet. 2025 Jul 26;406(10501):358-375. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00681-6.

Hart A, Panaccione R, Steinwurz F, et al; GRAVITI Study Group. Efficacy and Safety of Guselkumab Subcutaneous Induction and Maintenance in Participants With Moderately to Severely Active Crohn's Disease: Results From the Phase 3 GRAVITI Study. Gastroenterology. 2025 Aug;169(2):308-325. doi: 10.1053/j.gastro.2025.02.033.

Quatre Liégeoises en Laponie pour soutenir les personnes atteintes de la maladie de Crohn

Par Bénédicte Alié

En janvier prochain, quatre Liégeoises prendront la direction de la Laponie pour y réaliser un raid de 3 jours.

Depuis un an, Sophie Vieujean, Amandine Gofflot, Layla Boutaffala et Lucie Monin s’entraînent plusieurs fois par semaine. C’est que le programme est costaud ! Un trail de 15 km, une épreuve de run and bike en duo de 15 km également, du ski de fond et un parcours d’obstacles. Et cela, par moins trente degrés !

Depuis un an, Sophie Vieujean, Amandine Gofflot, Layla Boutaffala et Lucie Monin s’entraînent plusieurs fois par semaine. © RTBF – Bénédicte Alié

Toutes les quatre travaillent dans le service de gastro-entérologie du CHU de Liège. Ce raid sera réalisé au profit de l’association belge Crohn-RCUH. Cette association œuvre en soutien aux personnes porteuses d’une MICI, le petit nom qui sert à désigner les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

Deux des quatre participantes sont d’ailleurs porteuses de la maladie de Crohn, une des principales maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, avec la rectocolite.

Des maladies en recrudescence

Des maladies méconnues, voire tabous et en recrudescence. Pour stabiliser celles-ci, la pratique régulière d’une activité physique est vivement recommandée.

Lucie Monin, 32 ans, coordonne les projets MICI au CHU de Liège. En 2009, le diagnostic tombe : elle est porteuse de la maladie de Crohn. "A l’annonce du diagnostic, on est d’abord soulagé parce qu’on a enfin trouvé ce qui posait problème depuis plusieurs années, et puis, il faut l’accepter, car vu que c’est une maladie chronique, on sait alors qu’on va devoir vivre avec tout le temps".

Le plus souvent diagnostiquées chez les jeunes adultes entre vingt et trente ans, ces MICI, maladie de Crohn et rectocolite, sont très invalidantes. Edouard Louis est le Chef du service de gastro-entérologie du CHU de Liège et spécialiste de ces maladies. "En phase active, les personnes atteintes de ces maladies vivent avec un tableau de gastro-entérite permanent. Le tableau clinique est celui-là. Et il ne dure pas que quatre ou cinq jours comme une gastro-entérite normale, il se prolonge des semaines, voire des mois".

Les MICI touchent aujourd’hui une personne sur 200 et ont quasiment doublé ces 20 dernières années. En cause, l’alimentation mais aussi le stress et un mode de vie beaucoup trop sédentaire, en déficit d’activité physique.

L’activité physique réduit les symptômes et permet de maintenir les patients en rémission

En 2019, le concept du MICI Move a été initié au CHU de Liège. Objectif de celui-ci : faire bouger les patients ! Sophie Vieujean, gastro-entérologue. "On sait que cette activité physique réduit les symptômes et permet de maintenir les patients en rémission. Elle améliore le niveau de stress, l’état de fatigue et elle diminue le risque d’ostéoporose et celui du cancer du côlon".

Les petites activités de la vie quotidienne sont déjà très bénéfiques. "Au lieu de prendre l’ascenseur il est préférable de privilégier les escaliers par exemple ou si on a des commerces à proximité de chez soi, c’est mieux d’aller faire ses courses à pied chaque fois que c’est possible" souligne Amandine Gofflot, kinésithérapeute, porteuse elle aussi de la maladie de Crohn.

Et pour agir sur le stress des patients, Leyla Boutaffala dispense des cours de yoga : "En proposant le yoga, on travaille sur deux aspects : les faire bouger doucement et puis aussi prendre du temps pour eux, prendre du temps pour respirer, apprendre à se calmer, etc."

Des traitements en constante évolution

Les traitements médicaux, en constante évolution, permettent aussi désormais de stabiliser la maladie et tout est mis en œuvre pour que le patient ne vive plus sa maladie comme une fatalité. "Quand j’ai commencé ma carrière dans ces maladies il y a plus de 30 ans, un des premiers patients que j’ai eu avait eu la maladie dans les années 60" explique Edouard Louis. "Et à l’époque, on lui avait dit, Monsieur, vous avez la maladie de Crohn, ne faites pas d’études, n’essayez pas de vous marier ou d’avoir des enfants, consacrez-vous entièrement à votre maladie, vous aurez assez de travail avec ça ! Et donc c’est incroyable parce qu’aujourd’hui, le discours est complètement différent. Aujourd’hui, on dit aux patients, nous voulons que vous ayez une vie normale."

Et si ce raid en Laponie est un projet exceptionnel, il est avant tout un message d’espoir et d’encouragement pour les quelque 50.000 malades en Belgique.